3.2.06. Doctorado en Ciencias, Mención Investigación y Desarrollo de Productos Naturales
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Browsing 3.2.06. Doctorado en Ciencias, Mención Investigación y Desarrollo de Productos Naturales by Author "Rodriguez Carvajal, Jaime"
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Item Actividad gastroprotectora de los terpenos ácido ciperenoico, jatrofona, sus derivados naturales y semisinteticosAutores: Pertino, MarianoProfesor Guía: Schmeda-Hirschmann, GuillermoProfesor Informante: Rodriguez Carvajal, JaimeJatropha isabelli Muell. Arg. (Euphorbiaceae), es conocida en Paraguay como “yagua rova” y una infusion, de coccion o maceracion de los rizomas es usada en la medicina tradicional como digestivo. En el marco de esta Tesis se investigo la actividad gastroprotectora y citotoxicidad de productos naturales y sus derivados semisinteticos, obtenidos de J. isabelli. De los rizomas se aislaron el triterpeno acido acetil aleuritolico (1), el sesquiterpeno acido ciperenoico (2), los diterpenos jatrofona (3) y las jatrofolonas A (4) y B (5), un nuevo diterpeno al cual hemos llamado 9β, 13β-dihidroxiisabelliona (6) y el monoterpeno 1,4-epoxi-p-mentan-2-ol (7). Los compuestos mayoritarios (1-5) fueron evaluados como gastroprotectores, por via oral, en el modelo de ulcera gastrica inducida por HCl/EtOH en ratones. Los compuestos 1, 2 y 4 se evaluaron a tres diferentes dosis (25, 50 y 100 mg/kg) y los compuestos 3 y 5 se ensayaron en cinco dosis (6, 12, 25, 50 y 100 mg/kg). Todos los productos mostraron efecto gastroprotector relevante y esta actividad fue dependiente de la dosis. Se seleccionaron para proseguir la investigacion los compuestos mayoritarios 2, 3, 4 y 5. A partir del acido ciperenoico (2) se prepararon 7 derivados (8-14) los cuales se ensayaron a una dosis de 50 mg/kg. El mejor efecto gastroprotector de esta serie fue presentado por el acido 15- patchoulanoico (14), reduciendo el indice de lesion en un 86%, mientras que el efecto del ciperenol, metil ester del acido ciperenoico y las etil y butilamidas del acido ciperenoico se mantuvo en el mismo rango reduciendo las lesiones gastricas entre 72 y 77%.Item Efecto gastroprotector y citotoxicidad del diterpeno ferruginol, sus derivados semisintéticos y de los diterpenos del tipo abietano aislados de Sphacele chamaedryodes. Estudio del mecanismo gastroprotector de ferruginol in vivo.Autores: Areche Medina, Carlos AlbertoProfesor Guía: Rodriguez Carvajal, JaimeProfesor Informante: Schmeda-Hirschmann, GuillermoEl diterpeno ferruginol ha demostrado poseer efecto gastroprotector en el modelo de ulcera gastrica inducido por HCl:EtOH en ratones, con alta toxicidad celular hacia fibroblastos y celulas AGS. A partir de ferruginol fueron preparados 18 derivados semisinteticos con la finalidad de aumentar el efecto gastroprotector y disminuir la citotoxicidad. El diterpeno totarol fue incluido con fines comparativos. Se evaluo la participacion de NO, PGs, SHs y receptores vanilloides en el efecto gastroprotector de ferruginol, mediante el uso de antagonistas de NO, PGs, GSH y receptores vanilloides en el modelo de ulcera gastrica inducido por HCl:EtOH en ratones. El mecanismo de accion gastroprotectora de ferruginol fue evaluado en ratas, en el modelo de ulcera gastrica inducido por etanol. La secrecion de acido gastrico se determino en el modelo de ligadura de piloro en ratas, produccion de mucus, contenido de glutation y prostaglandina gastrica. En la serie de los derivados de ferruginol (2-19) evaluados a 20 mg/kg, los compuestos 2- cloropropanoato de 8,11,13-abietatrien-12-ilo (8) y propenoato de 8,11,13- abietatrien-12-ilo (9), presentaron un efecto gastroprotector comparable a lansoprazol, reduciendo las lesiones gastricas en 76 y 67 % con fuerte citotoxicidad hacia celulas AGS y fibroblastos. Los derivados 10-15 (esteres aromaticos) fueron los mas lipofilicos dentro de toda la serie, con igual o menor actividad gastroprotectora que su precursor, con la menor citotoxicidad hacia ambas lineas celulares (CI50 > 1000 µM). El mejor efecto gastroprotector asociado con baja citotoxicidad (CI50 > 1000 µM) se observo en el derivado 12-(2,3,4,6- tetraacetil-β-Dglucopiranosiloxi)- abieta-8,11,13-trieno (16), siendo tan activo como lansoprazol a 20 mg/kg y reduciendo las lesiones gastricas en 72 %. Los derivados o-metilbenzoato de 8,11,13- abietatrien-12-ilo (11), p-metilbenzoato de 8,11,13-abietatrien-12-ilo (12) y 3-nitrobenzoato de 8,11,13-abietatrien-12-ilo (14) presentaron efecto gastroprotector en el rango de 47-59 % con baja citotoxicidad hacia celulas AGS y fibroblastos (CI50 > 1000). El pre-tratamiento de los animales con N-nitro-L-arginina metil ester (L-NAME) o rojo de rutenio no disminuyo el efecto gastroprotector de ferruginol en las lesiones gastricas inducida por HCl:EtOH en ratones. Estos resultados explican que NO y las neuronas sensoriales sensibles a capsaicina via los receptores vanilloides no participan en el efecto gastroprotector de ferruginol. El pre-tratamiento con indometacina (I), un antagonista de PGs y con Netilmaleimida (NEM), un bloqueador de grupos sulfhidrilo, redujo significativamente el efecto gastroprotector de ferruginol. Estos resultados explican que las PGs y SHs endogenos participan en el efecto gastroprotector de ferruginol. Ferruginol a la dosis oral de 25 mg/kg, inhibio en 58 % la aparicion de lesiones gastricas inducidas por etanol con efectos similares a lansoprazol a 20 mg/kg (62 %). En el modelo de la ligadura de piloro, ferruginol disminuyo significativamente la liberacion de acido gastrico, incremento el volumen y el pH gastrico, indicando una propiedad antisecretora. A 25 y 50 mg/kg, ferruginol incrementa el contenido de glutation (68 y 90 % con respecto al control) y PGE2 (78 y 123 % con respecto al control) en la mucosa gastrica de ratas, sin aumento en la produccion de mucus gastrico. Estos resultados indican que el efecto gastroprotector de ferruginol, se debe al incremento del contenido de PGs y GSH asociado a un efecto antisecretor, con baja toxicidad oral aguda hacia ratones (LD50 > 2 g/kg). Estos resultados hacen de ferruginol un candidato para ser desarrollado como nueva droga gastroprotectora. A partir de las hojas de Sphacele chamaedryodes (Lamiaceae) se aislaron 7 diterpenos del tipo abietano, los flavonoides (S)-5,7-dihidroxiflavanona y 5-hidroxi-4’,7-dimetoxiflavona y el sesquiterpeno spatulenol. A la dosis de 5, 10 y 20 mg/kg, carnosol mostro efectoItem Estudio del mecanismo gastroprotector de solidagenona, acido oleanolico y sus derivados mediante cultivos celularesAutores: Sanchez, MarianelaProfesor Guía: Rodriguez Carvajal, JaimeProfesor Informante: Schmeda-Hirschmann, GuillermoInvestigaciones farmacológicas realizadas con plantas medicinales han permitido identificar a varios terpenos como los compuestos responsables de su efecto antiulcerogénico in vivo. Esta actividad, en la mayoría de los casos, involucra una mejoría en los factores defensivos de la mucosa gástrica más que una supresión de los factores agresivos de la misma. Recientemente se ha reportado que el diterpeno solidagenona y sus derivados obtenidos por semisíntesis y biotransformación, poseen efecto gastroprotector en modelos animales de úlcera inducida. Se ha establecido que la hidroxilación en C-3 o C-6 conduce a productos que presentan diferente actividad, lo que se relaciona con su estereoquímica. Se observa así que solidagen-6 β-ol y 3 α-hidroxisolidagenona son más activos que solidagenona, mientras que sus epímeros son inactivos. En estudios previos, se ha reportado la actividad gastroprotectora del triterpeno ácido oleanólico (AO) y derivados, obtenidos mediante semisíntesis, en diferentes modelos animales de úlcera gástrica. Es más, el AO ha demostrado poseer capacidad curativa de lesiones previamente inducidas. Si bien estos compuestos poseen una buena actividad gastroprotectora, sus mecanismos de acción continúan siendo desconocidos. Por esta razón, y teniendo en cuenta que los mismos presentan baja toxicidad en animales, resulta de gran interés determinar dichos mecanismos. Para lograr este objetivo se obtuvieron 10 derivados de solidagenona mediante reacciones químicas y biotransformación. La modificación química del esqueleto del ácido oleanólico condujo a la obtención de 8 compuestos.
