Repositorio Académico Institucional

En los últimos años, la superfamilia de canales iónicos del potencial receptor transitorio (TRP) se ha vuelto de interés para la investigación debido a su rol en diversas patologías. En mamíferos, la subfamilia TRPM ha ganado atención ya que está involucrada en varios procesos fisiológicos del cáncer, como la regulación de la proliferación celular. La expresión del canal TRPM4 ha sido reportada en cáncer de mama, donde se ha verificado una regulación positiva (aumento en transcripción), convirtiéndose en objetivo de investigación. El cáncer de mama es el tipo de cáncer que se diagnostica con más frecuencia en las mujeres y es la primera causa de muerte por cáncer entre las mujeres del mundo. Por lo tanto, la identificación de los factores biológicos involucrados en su desarrollo es clave para su entendimiento y fundamental para la caracterización de posibles dianas terapéuticas. Se ha reportado la asociación de TRPM4 con la proteína KCTD5. Esta última, modula al canal TRPM4 alostéricamente, aumentando su sensibilidad a Ca+2 y potenciando la migración celular dependiente de TRPM4. Además, la proteína KCTD5 también se encuentra regulada positivamente en cáncer de mama. Por consiguiente, estas proteínas podrían constituir nuevos potenciales biomarcadores para un diagnóstico complementario de malignidad y progresión de cáncer de mama. Además, podrían convertirse en nuevas dianas terapéuticas para tratar la enfermedad. En consecuencia, se hace necesario llevar a cabo una búsqueda de inhibidores del complejo TRPM4-KCTD5, y analizar si el desacoplamiento de esta interacción alterará la invasividad, la migración y/o la supervivencia de las células de cáncer de mama. Cabe señalar que actualmente existe escaso conocimiento sobre compuestos inhibidores de las proteínas TRPM4 y KCTD5. Por ende, la presente memoria de título tuvo como objetivo la identificación de moléculas tipo fármaco para inhibir la unión del complejo TRPM4-KCTD5. Lo anterior, mediante herramientas computacionales como el acoplamiento proteínaproteína, el cribado virtual y la simulación molecular. Se pudo determinar preliminarmente al compuesto 4-O-Desmetildoxorubicinona como un potencial candidato para impedir la asociación del complejo TRPM4-KCTD5. Este compuesto podría ser posteriormente estudiado de manera experimental.

In recent years, the transient receptor potential (TRP) superfamily of ion channels has become of research interest due to its role in various pathologies. In mammals, TRPM subfamily has gained attention as it is involved in several physiological processes in cancer, such as the regulation of cell proliferation. The expression of TRPM4 channel has been reported in breast cancer, where a positive regulation (increase in transcription) has been verified, making it a research target. Breast cancer is the most frequent diagnosed cancer in women and is the leading cause of cancer death among women worldwide. Therefore, the identification of the biological factors involved in its development is key to understanding and fundamental for the characterization of possible therapeutic targets. The association of TRPM4 with KCTD5 protein has been reported. The latter allosterically modulates the TRPM4 channel, increasing its sensitivity to Ca+2 and enhancing TRPM4- dependent cell migration. In addition, KCTD5 protein is also positively regulated in breast cancer. Therefore, these proteins could constitute new potential biomarkers for a complementary diagnosis of breast cancer malignancy and progression. Moreover, they could become new therapeutic targets to treat the disease. Consequently, it becomes necessary to search for inhibitors of the TRPM4-KCTD5 complex and to analyze whether uncoupling this interaction will alter the invasiveness, migration, and survival of breast cancer cells. It should be noted that there is currently little knowledge about inhibitory compounds of TRPM4 and KCTD5 proteins. Therefore, the present work aimed to identify drug-like molecules to inhibit the binding of TRPM4-KCTD5 complex. To achieve this goal, computational tools such as protein-protein docking, virtual screening, and molecular simulation were used. The compound 4-ODesmethyldoxorubicinone was preliminarily identified as a potential candidate to prevent the association of the TRPM4-KCTD5 complex. This compound could be studied in further experimental assays.