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Item Análisis de genomas de cáncer utilizando múltiples técnicas ómicas y la teoría de trade-offsAutores: Gómez Rodríguez, NoemíAutor Institucional: Universidad de TalcaJefe de Proyecto: AlexProfesor Informante: Riedelsberger, JaninProfesor Tutor: Di Genova, AlexEl cáncer de vesícula biliar es el vigésimo más común, con una mayor incidencia en Chile y sin una terapia dirigida aprobada. Aunque la mayoría de los cánceres son causados por variantes de oncogenes, existe una alta heterogeneidad tumoral entre pacientes y dentro de un mismo tumor. La integración de datos ómicos mediante análisis multiómico ha permitido determinar alteraciones genómicas que mejoran la comprensión de los mecanismos moleculares y abren la oportunidad para el desarrollo de potenciales terapias en cáncer. Utilizando el análisis de componentes principales, un método que reduce la dimensionalidad de los datos, y su aplicación en datos multiómicos a través de MOFA, es posible analizar estas alteraciones y comprender su contribución a los fenotipos tumorales. Los datos obtenidos pueden interpretarse mediante la teoría evolutiva de trade-off o Pareto, la cual señala que las células de un tumor evolucionan de acuerdo a las tareas que realizan cada una. La teoría del “trade-off” se aplica en cáncer para estudiar cómo las células adquieren las características que determinan su desempeño en las tareas que promueven su supervivencia. Identificar las tareas que desempeña el cáncer de vesícula biliar y cómo se asocian las diferentes capas ómicas con los fenotipos resultantes, creando el primer mapa molecular de este tipo de cáncer fue el objetivo central de la presente tesis. En este estudio, se utilizaron datos de transcriptoma y exoma para generar perfiles de expresión génica, mutaciones, y alteraciones en el número de copias. Estos datos fueron caracterizados e integrados en un análisis utilizando MOFA. El análisis reveló dos clusters de expresión: el Cluster A, caracterizado por una alta expresión de genes mitocondriales, y el Cluster B, con una alta regulación génica y expresión de snoRNAs del tipo caja H/ACA, cruciales para el funcionamiento ribosomal. La integración de MOFA para el Cluster A identificó dos factores latentes con la mayor varianza explicada en RNA, los cuales fueron analizados con ParetoTI bajo la teoría de trade-off. Esto permitió identificar tres tareas principales para este cluster: regulación metabólica y hormonal, división celular, y transición epitelial-mesenquimal (EMT). Las relaciones genotipo-fenotipo identificadas incluyen: (i) la tarea de EMT, asociada con una alta expresión de genes que regulan la matriz extracelular y la eliminación de genes supresores de tumores como CHL1-AS2; (ii) la tarea de división celular, vinculada a la alta expresión de genes que regulan la expresión ribosomal y la eliminación del gen CDKN2A junto con mutaciones en ASAMTSL1; y (iii) la regulación metabólica y hormonal, relacionada con la alta expresión de genes digestivos y mutaciones en genes de respuesta hormonal como ERBB2 y SMAD4. El mapa molecular resultante también estableció frentes entre arquetipos, incluyendo un frente de infiltración inmune e invasión relacionado con tumores metastásicos, y un frente de proliferación tumoral asociado, no solo a la mutación en ELF3, sino a la expresión de este gen mutado. En el Cluster B, de alta regulación epigenética, se identificaron genes importantes como MYH11 y DCN, y alteraciones en la región 5q13 y la amplificación de BCL9. Sin embargo, la baja cantidad de muestras impidió determinar las tareas para este grupo. Este proyecto contribuye a la comprensión de las tareas moleculares en tumores de vesícula biliar, estableciendo relaciones genotipo-fenotipo que pueden servir como referencia para estudios de medicina genómica.
